De Filippis se inició en la competición a una edad muy temprana, en 1948. Dinámica y deportiva, con determinación en su carácter, realizó su debut en la carrera Salerno-Cava dei Tirreni como resultado de una apuesta, ocupando el lugar de sus hermanos al volante de su Fiat Topolino. Ganó su clase y, empujada por este éxito inesperado, siguió en el mundo de la competición. Participó otras dos veces más con el pequeño Fiat y luego se pasó a la categoría de deportivos de 750 cc. Condujo Uranias y Giaurs, y finalizó siempre en los puestos de cabeza de su clase; la gente empezó a llamarla “pilotino” o “little driver” (pequeña conductora) y los grandes campeones de las categorías en las que ella competía aprendieron a temerla y admirarla.

En 1954 De Filippis compró un Osca 1100 y realizó una magnífica campaña con él en el Campeonato Italiano. El título podía haber sido para ella, pero durante el Tour de Cerdeña tuvo su primer accidente serio: se salió de la carretera, deslumbrada por las balas de paja, y se estrelló contra los dos pilotos que iban delante de ella. En el accidente perdió casi toda la audición en su oído izquierdo. Una vez recuperada del accidente compró un Maserati A 6 CGS de 2 litros con el que consiguió la segunda plaza de la general en el Campeonato Italiano de Coches Deportivos. Permaneció fiel a Maserati hasta el final de su carrera, que incluyó otros tres accidentes terribles de los que salió milagrosamente con vida. En los 1.000 km de Buenos Aires iba líder en su categoría y cuarta de la general, cuando se tuvo que desviar de la carretera para esquivar a un competidor más lento y salió despedida fuera del vehículo. Al caer a la carretera se rompió un brazo. En Mugello se salió de nuevo de la pista y, cuando caía en dirección a una garganta, el tronco de un árbol la salvó. Por último, en Portugal su Maserati F-1 se partió en dos, pero De Filippis se agachó en el cockpit y logró salir indemne.

En 1958 corrió con un Maserati F-1 que no era especialmente competitivo, pero ella siempre dio lo mejor de sí misma y obtuvo resultados impresionantes. En su debut, en el Gran Premio de Siracusa de F-1, terminó quinta de la general y en el durísimo Gran Premio de Bélgica, disputado en Spa, obtuvo una aplaudida décima posición absoluta. Cuando se retiró de la competición había tomado parte en más de 100 carreras a lo largo de sus 11 años de actividad. Otro de sus principales logros fue la actuación en el Gran Premio de Italia de 1958, cuando durante algún tiempo se mantuvo como el único piloto italiano en pista. Abandonó a 12 vueltas del final, debido a problemas mecánicos, cuando marchaba cuarta. Se retiró de la competición en 1959 después de la muerte de su amigo Jean Behra. Tras un periodo alejada del mundo de las carreras, hoy es presidenta del Club Maserati, vicepresidenta del Club Internacional de Antiguos Pilotos de Fórmula 1 y miembro del comité de honor de Club Mille Miglia.