El 450S fue el automóvil deportivo más potente de su época. En todas las carreras en las que participó durante la temporada de 1957 o ganó, o bien se retiró, pero jamás tuvo una avería en el motor. El motor completamente nuevo V8 de carrera corta y 4.5 litros estaba dotado de dos árboles de levas accionados por engranajes, encendido doble y cuatro carburadores de doble cuerpo. Fue diseñado en 1955 por Guido Taddeucci, que se inspiró en el diseño de la culata del 150/200S. Desarrollaba una potencia tan elevada que el banco de ensayo de 400 CV de la fábrica no la pudo registrar. Durante las remodelaciones siguientes, un modelo se equipó con un motor de 4,7 litros que generaba 410 CV y en otros dos se instalaron motores de 5,6 litros y 526 CV.

Colotti introdujo un nuevo cambio transaxle de 5 velocidades montado delante de la transmisión final del 450S. La suspensión delantera era de paralelogramo deformable con muelles helicoidales. El eje trasero de Dion estaba suspendido por una ballesta transversal y se adoptaron amortiguadores telescópicos a partir de 1957. La velocidad máxima alcanzaba los 320 km/h, con una aceleración absolutamente desconcertante y un ruido ensordecedor que, desde lejos, parecía el fragor de una tormenta de truenos.

Juan Manuel Fangio y Jean Behra ganaron la edición de 1957 de las 12 Horas de Sebring en Florida. Behra y Moss obtuvieron el primer puesto en Kristianstad (Suecia), Masten Gregroy en Grand Bahama y Carroll Shelby en Riverside, California y Palm Springs. Cuando en 1958 el reglamento del Campeonato Mundial de automóviles deportivos fijó un límite de 3 litros, el potente 450S se quedó obsoleto, pero el motor se adaptó para el 5000 GT de carretera del Sah de Persia y pocos clientes afortunados más. El formidable V8 volvió a las pistas de competición en 1962, montado en los coupés Tipo 151 e, impulsando lanchas motoras de competición, obtuvo varios títulos en campeonatos mundiales.

De los diez 450S fabricados, siete ejemplares se destinaron a los Estados Unidos. El descapotable biplaza original de 1956 (carrocería fabricada por Medardo Fantuzzi) se remodeló con el perfil de un llamativo coupé de Zagato (Milán), conforme al diseño del técnico en aerodinámica inglés Frank Costin, con vistas a la 24 Horas de Le Mans de 1957, carrera en la que se inscribió con Stirling Moss como piloto. Más adelante, en 1958, se reconstruyó en una versión para carretera verdaderamente agresiva, para satisfacer los deseos de un apasionado de Mineápolis. Desde hace 15 años está expuesto en el Museo Rosso Bianco de Aschaffenburg, cerca de Fráncfort (Alemania).